Основан в 1597 году государственной экспедицией Василия Головина и Ивана Воейкова как острог на месте существовавшего ранее мансийского городища Неромкарр для защиты одного из самых популярных водных путей в Сибирь: вверх по Каме до Солиамска, затем посуху, а затем вниз по Туре в Обь. Верхотурье стало главной крепостью на пути в Сибирь. В 1600 году была устроена таможня, и через город шли все сибирские товары. С XVII века была учреждена государственная ямская служба на Бабиновской дороге. Строительство других дорог было запрещено.

Город сильно пострадал от пожаров 1674 и 1738 годов, а его развитие замедлилось в середине XVIII века из-за отмены таможни и закрытия в 1763 году Верхотурского тракта.

Верхотурье во 2-й половине XVIII века

При учреждении губерний — уездный город в Тобольской губернии. Это был самый большой уезд в России — он включал практически всю населённую русскими к тому времени часть Урала, от Печоры на севере до Уфы на юге, от Вишеры и Чусовой на западе до притоков Иртыша на востоке. С 1783 года — город был передан в Пермское наместничество.

В XIX веке пути сообщения с Сибирью смещаются далеко на юг, и Верхотурье теряет и торговое значение. В 1906 г. открылось движение по Богословской ж. д., станция которой построена в 8 км от города.

После революций 1917 года в городе сначала взяли власть большевики, а с сентября 1918 года по июль1919 года Верхотурье находилось под контролем армии Колчака. В 1926 году Верхотурье потеряло статус города, который ему вернули только в 1947 году, в связи с 350-летием со дня основания.

Верхотурье является одновременно и самым старым, и самым малочисленным городом в Свердловской области.